Yayınlar ve haberler.

Kordoma; yavaş büyüyen ve yüksek oranda G0 fazındaki hücrelerden oluşan, kemoterapiye dirençli, nadir görülen bir kemik sarkomudur. Agresif klinik nüks eğilimine rağmen, ferroptozis gibi apoptotik olmayan hücre ölümü yollarına karşı gösterdiği metabolik bağımlılıklar ve içsel direnç mekanizmaları büyük ölçüde bilinmemektedir; yüksek stromal kontaminasyon nedeniyle bulk dizileme bu sinyalleri ayırt edemez. Bu çalışmada, primer kordoma dokularından elde edilen yüksek çözünürlüklü tek hücreli RNA-seq (scRNA-seq) verilerini analiz ederek, kordomaya özgü tanısal belirteç TBXT (Brachyury) eksprese eden 9.157 tümör hücresini dijital olarak izole ettik. Lipid yeniden şekillenmesi, demir metabolizması ve antioksidan savunma ağları, transkriptomik "dropout" etkisini hesaba katan sıkı istatistiksel eşikleme yöntemleriyle tek hücre çözünürlüğünde haritalandı. Kordoma hücreleri belirgin bir transkripsiyonel "metabolik kilitlenme" sergilemektedir: çoklu doymamış yağ asidi sentezini yönlendiren SREBF1-ACSL4 ekseni bazal düzeyde durgundur (Pearson r=0,017), TBXT⁺ hücrelerin %74,9'unda ise GPX4'ün ACSL4'e karşı aşırı stoikiometrik baskınlığı gözlenmektedir. Sistem xc⁻ antiporter'ı fonksiyonel olarak sessizdir (ortalama SLC7A11: 0,0067) ve hücre içi demir havuzları tutuklanmış görünmektedir (FTH1/FTL oranı = 3,60, düşük IRP imzası). ER stres belirteçlerindeki (örn. XBP1, varyasyon katsayısı=1,24) yüksek hücreler arası değişkenlik, gizli bir homeostatik kırılganlığa işaret etmektedir. Kordoma, lipid peroksidasyonunu dinamik ve çok katmanlı bir savunma yerine, transkripsiyonel olarak durağan, tek noktaya (GPX4) dayalı bir bağımlılık ve inaktif bir lipid yeniden programlama yoluyla önlemektedir. Bu bulgular, kordomanın bazal durumda konvansiyonel ferroptozis indükleyicilerine dirençli olduğuna, ancak statik ER/lipid homeostazisi bozulduğunda yüksek düzeyde kırılgan hale geldiğine dair genetik bir gerekçe sunmaktadır.

Bu çalışma, ATM ve PALB2 genlerinde saptanan 9.534 germline Önemi Belirsiz Varyantı (VUS) yeniden sınıflandırmak için yapay zekâ temelli bir yaklaşım sunmaktadır. Proteom düzeyinde hesaplamalı yöntemlerden yararlanarak hassas onkolojide uygulanabilir hedefler belirliyor ve PARP inhibitörü tedavilerinden faydalanabilecek hasta popülasyonunu potansiyel olarak genişletiyoruz. Bulgularımız, yapay zekânın VUS sınıflandırmalarındaki klinik belirsizliği çözmedeki gücünü ve belirsiz genetik bulguları uygulanabilir tedavi fırsatlarına dönüştürme kapasitesini ortaya koymaktadır.

Hesaplamalı toksikoloji, modern ilaç keşfi ve çevresel risk değerlendirmesinde kritik bir rol oynamaktadır; ancak tahmin modellerinin daha önce görülmemiş kimyasal iskeleler (scaffold) üzerindeki güvenilirliği hâlâ önemli bir darboğaz oluşturmaktadır. Derin öğrenme mimarileri, yaygın kullanımlarına rağmen, dağılım dışı verilerde yüksek güvenilirlikte hatalar üreten "sessiz başarısızlıklara" açıktır; bu durum güvenlik açısından kritik uygulamalarda ciddi riskler doğurmaktadır. Bu çalışmada, bu epistemik belirsizliği azaltmak için "Tasarımdan Güvenli" (Safe-by-Design) hibrit bir çerçeve öneriyoruz. Tek bir algoritmik paradigmaya bağlı kalmak yerine, klasik Random Forest modellerinin açık yapısal "hafızasını", Uzman Karması (Mixture of Experts, MoE) olarak işlev gören şeffaf bir Stacking Ensemble (Lojistik Regresyon) aracılığıyla Graf Sinir Ağlarının (GNN) topolojik "sezgisiyle" birleştiriyoruz. İç İçe Geçmiş İskele Ayrımı (Nested Scaffold Split) altında, sıkı bir 5-tohum (5-seed) karşılaştırma protokolüyle 12 Tox21 son noktası üzerinde değerlendirilen analizimiz, klasik modellerin veri kıtlığı rejimlerinde vazgeçilmez bir sağlamlık katmanı olarak işlev gördüğünü göstermektedir.

Çoklu Ölçekli Entropi Profillemesi (msep), tek hücreli RNA-seq verilerinde popülasyon düzeyindeki transkriptomik koordinasyonu tanımlamak için hücre başına Shannon entropisini hücreler arası varyasyon katsayısı (CV) ile biyolojik yolak bazında birleştirir. Yöntem, tek ölçekli analizlerin göremediği durumları ortaya çıkarır (örneğin tek tek çeşitli, yani yüksek hücre başına entropiye sahip, ancak topluca disiplinli, yani düşük hücreler arası CV gösteren popülasyonlar) ve her kanser türüne ya da hücresel sisteme uygulanabilir. Yöntem, açık kaynak Python paketi msep olarak yayımlanmıştır.

Kordoma ve sarkom başta olmak üzere nadir kemik tümörleri, sınırlı tedavi seçenekleri nedeniyle önemli terapötik zorluklar barındırmaktadır. Bu araştırma, yeni tedavi hedeflerini belirlemek amacıyla çoklu-omik veri entegrasyonundan yararlanmaktadır. İleri hesaplamalı yöntemler kullanılarak genomik, transkriptomik ve proteomik veriler analiz edilmiş; bu nadir malignitelere özgü, ilaçla hedeflenebilir potansiyel yolaklar ortaya konmuştur.

Bu çalışma, akciğer adenokarsinomunda antikor-ilaç konjugatı (ADC) tedavilerine karşı gelişen içsel direnç mekanizmalarını incelemektedir. Kapsamlı genomik analizler sonucunda, TACSTD2 ve CDKN2C genlerini içeren ve TROP2 hedefli tedavilere direnci artıran yeni bir 1p32 ko-delesyon sendromu tanımladık. Bulgularımız, TROP2-negatif hastalar için olası bir kurtarma stratejisi olarak yeni bir inhibitörün kullanılabileceğini önermektedir.